近日，我院胡春晖科研团队在难溶性药物递送系统研究领域取得重要进展，系统揭示了聚合物结晶度与药物-聚合物相互作用对药物晶体尺寸及溶解行为的调控机制，为提升难溶性药物的口服生物利用度提供了新策略。该系列研究成果分别发表于《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》《Pharmaceutics》《Journal of Molecular Liquids》等国际权威期刊。

胡春晖团队聚焦于晶体固体分散体（CSD）技术，该技术作为一种热力学稳定的药物递送系统，能有效降低药物晶体尺寸，从而提高溶解速率和生物利用度。研究以黄酮类化合物（如芹菜素、槲皮素）和酮康唑等典型难溶性药物为模型，系统探究了药物-聚合物相互作用对晶体尺寸、结晶行为及体外体内释放性能的影响。

研究发现，聚合物结晶度是影响药物晶体尺寸的关键因素。以聚乙二醇（PEG）为载体时，PEG8000因其较低的结晶度和较高的无定形含量，能与药物形成更强的分子间相互作用，显著抑制药物结晶生长，使药物晶体尺寸最小化。在槲皮素/PEG8000-CSD体系中，药物累计溶出度和口服生物利用度分别提高了18.76倍和20.66倍。

图1. 不同分子量聚合物对制备的类黄酮药物结晶固体分散体（CSDs）晶粒大小的影响机理示意图。

进一步研究揭示了羟基数量与相互作用强度的正相关关系。黄酮类药物中羟基数量越多，与聚合物（如Poloxamer 188）之间的氢键作用越强，药物结晶越受抑制，晶体尺寸减小越显著，溶出行为也相应提升。

图2. 羟基数量与分子间成正比，导致晶域尺寸和晶体尺寸的减小变得更加明显

在构建三元CSD体系时，研究首次提出“竞争性结合位点阈值”概念。当引入甘露醇（MAE）作为第三组分时，其与聚合物的结合力强于药物，竞争占据聚合物结合位点，削弱了药物-聚合物相互作用，导致药物晶体尺寸增大、结晶缺陷增多，最终引起溶出率下降。该发现为多元固体分散体的辅料筛选提供了重要理论依据。

研究团队通过多维技术手段（如DSC、PXRD、¹H NMR、FT-IR、2D NOESY、ITC等）系统解析了药物-聚合物-辅料之间的相互作用机制，并结合体外溶出与体内药动学实验验证了晶体尺寸与溶出行为的正向关联。

图3. 竞争结合位点阈值为高性能三元固体分散体的合理设计提供了新的视角

该系列研究不仅深化了对CSD系统中晶体尺寸调控机制的理解，也为难溶性药物制剂的设计与优化提供了新思路与方法学支持。随着晶体工程技术、聚合物材料与AI辅助制剂设计的进一步发展，CSD技术有望在提高药物疗效、推动制剂创新方面发挥更大作用。

该研究由国家自然科学基金项目（No. 82060644）支持。青海大学药学院黄花、章勇为多项研究的第一作者，胡春晖教授为通讯作者。

参考文献：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167732225017374

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S093964112400362X

https://www.mdpi.com/1999-4923/15/10/2493